БУЛОЗНИ ДЕРМАТОЗИ
Доц. Д-р Снежина Василева, Д-р Косара Дреновска
КДВ – МФ София
Булозни дерматози е термин, който обобщава група хронични кожни заболявания, протичащи със спонтанна поява на мехури (лат. bulla = мехур) по кожата и видимите лигавици. Кожната повърхност реагира с образуване на мехурчета и по-големи мехури под въздействие на разнообразни банални дразнители от околната среда, като физични фактори (триене, топлина, студ, ултравиолетова радиация), химични субстанции вкл. някои лекарства, биологични агенти (инсектни ухапвания, херпесни вируси, бактерии и пр.). Някои състояния от тази група заболявания, обаче, възникват поради генетично обусловена или придобита загуба на основни структурни елементи в кожата, които осигурчват връзката между клетките в епидермиса, или между епидермиса и поделжащата дерма. В по-голямата си част, булозните дерматози се дъ;лжат на автоимунни реакции в организма (автоимунитет – изработване на антитела срещу собствените тъкани), при които в организма възникват автоантитела, насочени към антигени в кожата. Както при всички автоимунни заболявания, тяхната етиология е все още неизяснена, а лечението им почива на патогенетични принципи, като в центъра му стои продължителното приложение на имуносупресивни средства.
Към групата на булозните дерматози принадлежат сравнително редките, но понаякога тежко протичащи заболявания пемфигус (pemphigus), булозен и цикатризиращ пемпфигоид (pemphigoid), болестта на Dьhring или херпетиформен дерматит (dermatitis herpetiformis), линеарната IgA-булозна дерматоза и epidermolysis bullosa acquisita.
Pemphigus
Пемфигус (от “pemphix” – мехур) е най-тежката булозна дерматоза. Под наименованието пемфигус са познати група автоимунни заболявания, характеризиращи се клинично с формиране на мехури върху видимо здрава кожа/лигавици, след разрушаването на които се образуват ерозии. Най-често се засягат хора в активна възраст (между 30 и 50 години), а протичането е с хронично-рецидивиращ характер.
Честотата на пемфигус варира от 0.1 до 0.5/100 000/година. По-висока честота се наблюдава в определени географски райони на света (Средиземноморски страни, Северна Африка - Тунис, Алжир, Мароко, Япония, Бразилия) и сред някои популации, напр. евреи, сред които е отбелязана честота до 1.6 – 3.2 случая на 100 000 души население. В България средната честота на pemphigus е сравнително висока и достига до 0.47/100 000/година.
Етиопатогенеза. Касае се за автоимунен процес с образуване на автоантитела, насочени срещу антигени по повърхността на кератиноцитите, които участват в изграждането на структури между клетките, т. нар. дезмозоми. “Пемфигусните” автоантитела циркулират в серума и се отлагат in vivo в кожата. С това се нарушават връзките между клетките и настъпва акантолиза с формиране на интраепидермален мехур. Десмозомите са изградени от множество молекулни комплекси, които принадлежат към групата на “кадхерините”. При различните варианти на пемфигус автоантителата атакуват различни десмозомни антигени, а именно, дезмоглеин 3 (протеин с молекулно тегло 130 kDa, експресиран най-вече в дълбоките слоеве на епидермиса) при pemphigus vulgaris и дезмоглеин 1 (антиген с молекулно тегло 160 kDa, експресиран в повърхностните слоеве) при pemphigus foliaceus. Съответно, при pemphigus vulgaris мехурната кухина се образува в дълбоките слоеве на епидермиса, супрабазално (“дълбок” пемфигус), а при pemphigus foliaceus мехурът е разположен субкорнеално (“повърхностен” пемфигус). Това обяснява различията в клиничната и хистологична картина на тези два варианта на заболяването.
Клинична картина. Съществуват два основни варианта на pemphigus, които се различават по клинична картина, тежест на протичане и прогноза: 1) p. vulgaris; и 2) p. foliaceus. В еволюция клиничните форми могат да преминават от една в друга. В някои географски райони на света (Бразилия, Тунис, Северна Колумбия) се наблюдава ендемична честота на заболяването. Наред с гореспоменатите класически форми, са обособени още по-редки варианти като p. erythematosus, p. herpetiformis, IgA pemphigus, индуциран пемфигус, p. paraneoplasticus.
Pemphigus vulgaris е най-често срещаната у нас и най-тежко протичаща клинична форма на болестта. Началото често е в областта на лигавицaта на устната кухина (50-60% от болните), назофаринкс, ларинкс, а също и хранопровода, очната, генитална и др. лигавици, където се появяват хлабави, нетрайни мехури. След тяхното лесно разкъсване се оголват болезнени ерозии с различен размери (фиг. 1). Това води до прогресивно нарушение в храненето и поемането на течности, съответно загуба на тегло, а в някои случаи и до кахексия.
Кожните промени се характеризират с образуване на хлабави мехури върху видимо непроменена кожа, най-често в областта на гънките, лицето и капилициума. Булите се разрушават бързо, образувайки обилно подмокрящи и силно болезнени ерозии, без тенденция за спонтанна епителизация (фиг. 2). Положителен е симптомът на Николски – при натиск върху здрава кожа в близост до активни лезии се наблюдава свличане на епидермиса. Оставено без лечение, заболяването показва прогресиращ ход с поява на нови лезии и въвличане на нови зони от кожната повърхност.
При около 1-2% от болните с пемфигус ерозиите, локализирани в интертригинозните участъци, придобиват папиломатозен и вегетиращ характер (p. vegetans).
Pemphigus foliaceus се характеризира с появата на еритемо-сквамозни и оскъдно ексудиращи плаки локализирани в себорейните области - лице, капилициум, деколте, интерскапуларна област (фиг. 3). При този по-рядък вариант на пемфигус истински були не се наблюдават, поради повърхностното разположение на мехурната кухина под роговия слой на кожата. По правило лигавиците не се ангажират. Протичането е по-леко и с по-благоприятна прогноза от pemphigus vulgaris. В редки случаи заболяването се представя с картината на erythrodermia (фиг. 4), твърде наподобяваща клиничните белези на ендемичния p. foliaceus, още познат сред населението по поречието на река Амазонка като Fogo Selvagem (порт. „див огън”).
Съществуват и други по-рядки подварианти на фолиацейния пемфигус, които се отграничават на базата на специфични критерии (p. erythematosus, p. herpetiformis, IgA-pemphigus.)
Индуциран пемфигус. Редица екзогенни фактори са в състояние да отключат или да влошат заболяването. Сред тях на преден план са медикаментите, химични, физични (изгаряне, УВ- и йонизиращи лъчения) и механични фактори (оперативни интервенции, травми), храни (чесън, целина, хрян, кашу) и напитки (червено вино). Български автори са описали първите случаи на контактен пемфигус от пестициди (фосфамид, ДДТ, базохром). Лекарствено-индуциран пемфигус се съобщава най-често от следните медикаменти: D-penicillamin, пеницилинови антибиотици, по-рядко цефалоспорини, ACE – инхибитори (captopril, enalapril), nifedipin, бета-блокери, барбитурати, пиразолонови производни, хормонални препарати и др.
Паранеопластичният пемфигус (pemphigus paraneoplasticus) е рядък вариант на заболяването, асоцииран с лимфопролиферативни заболявания (Ходжкинов лимфом, хронична лимфо-левкоза, B-клетъчни лимфоми, тимома, тумор на Castelmann) и значително по-рядко, карциноми на вътрешните органи. Прогнозата е неблагоприятна и лечението често е без успех. Клинично болестта се представя с обширно и тежко лигавично засягане и полиморфни кожни лезии, съчетаващи белези на пемфигус, erythema exsudativum multiforme, lichen planus, засягане на длани и стъпала наред с тежко общо състояние и облитериращ бронхиолит.
Съчетание на пемфигус и други заболявания. Пемфигусът може да се асоциира с други автоимунни заболявания, най-често с тимом и myasthenia gravis, ревматоиден артрит, лупус еритематозус, прогресивна склеродермия, пернициозна анемия и др.
Лечение. До въвеждането на кортикостероидите в терапията на пемфигуса през 50те години на XX век заболяването е било фатално и смъртността е варирала от 60% до 90%. Прогнозата по отношение на преживяемостта значително се е подобрила от системното кортикостероидно лечение, както и от по-късно въведената имуносупресивна адювантна терапия. Понастоящем смъртността от пемфигус се дължи предимно на усложненията от лечението: тежки системни инфекции, сепсис, тромбемболизъм, електролитен дисбаланс, хеморагии от храносмилателната система и др.
С прогностично значение са следните фактори: клиничен вариант на заболяването, клиничен ход, възраст на пациента, доза на кортикостероида, ранен контрол. Тежките форми на пемфигус и особено паранеопластичният му вариант са животозастрашаващи състояния.
Системните кортикостероиди са средство на избор в лечението на пемфигуса като монотерапия или в съчетание с имуносупресори. Тяхното приложение води до потискане на синтезата на патологичните пемфигусни автоантитела и предотвратяване на акантолизата в епидермиса. Съществуват различни схеми на приложение. Препоръчва се начална доза prednisone 0.5 до 1.0 mg/kg телесно тегло дневно i.m. или i.v. до постигане на морбистаза и последващо намаляване на дозата с перорален прием към преминаване на поддържащо лечение с 5-10 mg/ден. Поддържащото лечение е продължително и подлежи на внимателно мониториране.
Цитостатици и имуномодулатори. С успех в лечението на пемфигус се прилагат azathioprin (Imuran) в доза 50-100 mg/ден, cyclophosphamide (Endoxan) по 1-2 mg/kg телесно тегло на ден, cyclosporine A (Neoral) 5-10 mg/kg телесно тегло на ден, mycophenolate mofetil (Cellcept) 2g/ден, chlorambucil, methotrexate.
Сулфони (dapson, diaminodiphenylsulfone, DDS) се прилагат в доза 100-300mg/ден с добър ефект при суперициален пемфигус, p. herpetiformis и p. vegetans.
Интравенозни имуноглобулини във високи дози и плазмафереза се употребяват при тежки, резистентни на кортикостероидното лечение случаи.
В изолирани случаи се прилагат ароматни ретиноиди (etretinate при pemphigus vegetans) или синтетични антималарици (при някои случаи на суперфициален пемфигус).
Локално се използват антисептични разтвори, анилинови бои, антибиотични средства и кортикостероидни кремове. При орално засягане са подходящи локални антисептици и лечение на суперпонираната кандидоза.
Булозен пемфигоид
Придобита автоимунна субепидермална булозна дерматоза, засягаща предимно лица в напреднала възраст (над 65-70 години).
Етиопатогенеза. Заболяването се медиира от автоантитела от клас IgG (IgG4) насочени срещу два епидермални полипептида, които са нормални структурни компоненти на хемидесмозомите, а именно антиген I на булозния пемфигоид с молекулно тегло 230 kDa (BPAg1 или BP230) и антиген II на булозния пемфигоид с молекулно тегло 180 kDa (BPAg2 или BP180). Отлагането на автоантителата in vivo в кожата води до увреждане на базалната мембрана, загуба на връзката между епидермис и дерма и възникване на субепидермална була.
Клинична картина. Обикновено при лица над 60 годишна възраст се развива силен сърбеж, последван от появата на напрегнати були с различна големина и бистро съдържимо. Предилекционни области са флексорните повърхности на крайниците, страничните участъци на трункуса, корема и бедрата. Обривът е с полиморфен характер, с наличие на уртикоподобни папули и цирцинирани еритемо-едемни плаки наред с везикуло-булозни елементи в различен стадий на развитие (фиг. 5). Видимите лигавици се засягат изключително рядко. Заболяването има сравнително доброкачествено протичане с възможност за продължителни ремисии или пълно излекуване.
Описани са редица атипични варианти на булозния пемфигоид: 1) Везикулозен - подобен на dermatitis herpetiformis; 2) полиморфен - подобен на erythema multiforme, с наличие на "кокардни" лезии; 3) нодуларен - с наличие на лезии тип prurigo nodularis; 4) еритродермичен; 5) локализиран, с ограничено засягане само в една област; 6) дисхидрозиформен, засягащ длани и стъпала.
Лечение. Системно приложените кортикостероиди в начална доза prednisone 1 mg/kg телесно тегло дневно обикновено водят до драматично подобрение в рамките на 2-3 седмици. В 1/3 от случаите тежестта на заболяването изисква по-висока първоначалната доза на кортикостероида (2-3 mg/kg телесно тегло дневно), както и включване на цитостатици (Azathioprine, Cyclophosphamide и пр.). В някои случаи добър ефект се постига от приложението на Tetracycline, Doxycycline, Erythromycine и локални кортикостероиди.
Цикатризиращ пемфигоид, още познат като пемфигоид на мукозните мембрани е по-рядък вариант на пемфигоида с предилекционно засягане на видимите лигавици - конюнктива, устна кухина, назо-фаринкс, ларинкс, трахея, хранопровод, анус и гениталии. Заболяването се характеризира с хроничен, но прогресиращ ход и склонност към цикатризиране и синехии на местата на епителизиращите лигавични ерозии.
Подобно на булозния пемфигоид, цикатризиращият пемфигоид се медиира от анти-базалномембранни антитела от клас IgG, насочени към антигени в областта на lamina lucida и преминаващите през нея закотвящи филаменти (BP180, laminin 5, epiligrin).
В първия стадий на заболяването, който може да продължи с години, лезиите са единични и локализирани само в една лигавична област, например устна кухина. Често се засягат гингивите с картината на т.нар. десквамативен гингивит със свличане на епитела и оформяне на слабо болезнени кървящи ерозии. Отключващи фактори са травмата, носенето на зъбни протези, стоматологичните манипулации и др. С течение на времето болестта може прогресивно да засегне други лигавични области и да доведе до тежки функционални проблеми.
Съществува чист очен вариант на цикатризиращия пемфигоид, който с течение на времето прогресира с фиброзиране на конюнктивата и деформация на форниксите до symblepharon и ankyloblepharon. Засягането на корнеята се изразява във васкуларизация и помътняване, което води до силно намаление на зрението и до слепота (фиг. 6).
Засягането на назофаринкс и ларинкс води до адхезии в областта на носния септум, епиглотиса, а в някои случаи и трахеята. Обикновено в такива тежко протичащи случаи се въвлича и лигавицата на хранопровода, където срастванията водят до стриктури и дори до пълна обструкция.
Цикатризиращият пемфигоид може да засегне външните гениталии при мъжа и жената и в напредналите случаи да доведе до пълна атрезия на уретралното отвърстие, и респективно вагината.
По правило засягането на кожата е изключително рядко и се характеризира с малко на брой, слабо възпалителни лезии, които епителизират с атрофични цикатрикси.
Лечение. За разлика от булозния пемфигоид, цикатризиращият пемфигоид се повлиява слабо и несигурно от системни кортикостероиди. Терапевтично средство на избор са сулфоните (Dapsone) в доза от 25 до 150 mg дневно, с поддържаща доза 100 mg дневно. Приложението на цитостатици (azathyoprine, cyclophosphamide) е показано за избягване на страничните ефекти от системните кортикостероиди. Голямо значение има локалната терапия с антисептици (гаргаризми с разтвор на кислородна вода), кортикостероидни препарати (гел или орална база) и cyclosporin A.
Dermatitis herpetiformis (Morbus Dьhring)
Касае се за силно сърбяща субепидермална папуло-везикулозна дерматоза, която засяга предимно млади индивиди и нерядко се асоциира с манифестна или асимптомна глутен-сензитивна ентеропатия.
Етиопатогенеза. Предполага се, че в основата на заболяването лежи свръхчувствителност към глутена в храната, като в организма се изработват IgA-антитела срещу глутен-свързани антигени в чревната лигавица, които реагират кръстосано с антигени в кожата. Респективно, елиминирането на глутена от диетата на болните води само по себе си до драматично подобрение на кожните лезии.
Клинична картина. Обривът е силно сърбящ, полиморфен и локализиран симетрично по екстензорните повърхности на горните и долните крайници, лактите, коленете, гърба, раменете и глутеусите, а също може да бъде засегнато и лицето. Кожните промени се представят от херпетиформено групирани, напрегнати дребни везикули, разположени върху еритемо-едемни плаки и уртикоподобни папули, както и линейни екскориации (фиг. 7). Лигавични засягане по правило не се наблюдава.
Глутен-сензитивната ентеропатия се наблюдава при повечето болни с херпетиформен дерматит, но при част от болните тя може да бъде латентна и да се прояви при натоварване на храната с по-голямо количество глутен от обичайното. Подобно на цьолиакията, нейният основен симптом е стеатореята, нарушена абсорбция на D-ксилоза, както и вторична анемия поради дефицит на желязо и фолати. Наличието на глутен-сензитивната ентеропатия се доказва чрез тънкочревната биопсия, която разкрива промени съвместими с тези при цьолиакията.
M. Dьhring е описан в асоциация с други автоимунни заболявания, напр. автоимунен тироидит, витилиго, пернициозна анемия, ювенилен захарен диабет и пр.
Естественият ход на заболяването е хроничен, с неопределена еволюция, в която се редуват периоди на обостряне и различно дълги ремисии. Установен факт е, че неспазване на бедна на глутен диета води до повишен риск от развитие на лимфоми.
В диференциална диагноза трябва да се имат предвид екзема, невродермит, скабиес, инсектни дерматити и строфулус, други булозни дерматози.
Лечение. Основните терапевтични средства са две: 1) Безглутенова диета; 2) Перорален прием на сулфони (Dapsone), чието приложение драматично подобрява кожната симптоматика. Началната доза на сулфоните е 25-50 mg дневно с постепенно увеличаване до 100-150-200 mg за ден до постигане на пълна клинична ремисия и впоследствие поддържане на минимална ефективна дневна доза. Продължителното лечение със сулфони изисква контрол на нивото на хемоглобин и най-вече на метхемоглобина в кръвта.
Диагностика на булозните дерматози
Прецизната диагноза на всяка една от представените нозологични единици се гради върху съвакупността от клинични, хистологични и имунологични критерии.
Основна задача пред лично-практикуващият лекар, изправен в условията на рутинната практика пред пациент с везикуло-булозен обрив, е да отграничи «баналните» случаи с ясна етиология (термични, химични, инфекциозни и пр. причини) от потенциална проява на имуно-булозна дерматоза. В това отношение водещо значение има морфологията и давността на обрива, наличието на ефект от конвенциални антибактериални и/или противовъзпалителни средства, възрастта на пациента. В редица случаи това е една нелека задача и при наличие на най-малкото съмнение, пациентът трябва да бъде насочен за преглед от специалист дерматолог.
На втори план, при клинично съмнение за булозна дерматоза диагнозата на булозните дерматози се доказва чрез имунохистологични изследвания, които се извършват в специализирани дермато-хистопатологични лаборатории, снабдени с адекватна техника и специално обучен персонал от дерматолози и дермато-хистопатолози.
Рутинно хистологично изследване на биопсичен материал от свежа булозна лезия:
При пефигус се наблюдава интраепидермална акантолитична була на нивото над базалния слой кератиноцити (pemphigus vulgaris) или в повърхностните слоеве на епидермиса (pemphigus foliaceus). В течността на булата се наблюдават единични и на групи акантолитични клетки. Последните могат да бъдат открити и в цитонамазка, оцветена по Giemsa (проба на Tzanck).
За разлика от пемфигус, при булозния и цикатризиращия пемфигоид и при болестта на Дюринг хистологично булата е разположена субепидермално. За отдиференцирането им значение се отдава на вида и разположението на възпалителния инфилтрат в дермата.
Имунофлуоресцентните изследвания са ключът към поставяне на диагнозата при автоимунните булозни дерматози.
Директна имунофлуоресценция (ДИФ)
Чрез ДИФ в кожата на болните от пемфигус се открива отлагане на IgG епидермиса по повърхността на кератиноцитите, което придава на препарата вид на „рибарска мрежа” (фиг. 8а). При булозния и цикатризиращия пемфигоид се наблюдава линеарно отлагане на IgG и/или комплемент С3 по хода на базалната мембрана (фиг. 8в). При херпетиформения дерматит характерни са грануларните отлагания от IgA и комплемент C3 на върха на дермалните папили (фиг. 8с).
Индиректна имунофлуоресценция (ИИФ)
При болните от пемфигус чрез ИИФ се доказва циркулиращи в серума антитела от клас IgG, насочени срещу антигени по повърхността на кератиноцитите. Изследването се провежда върху специално подготвен за целта субстрат - маймунски хранопровод, нормална човешка кожа, и др.
При булозния и цикатризиращия пемфигоид в серума на пациентите се откриват IgG-антитела срещу базалната мембрана на епителен субстрат.
За M. Duhring характерни са циркулиращите серумни антиглиадинови и анти-ретикулинови антитела от клас IgA.
Чрез имунопреципитация и имунотрансфер (имуноблот) допълнително може да се определи специфичността на циркулиращите антитела по отношение на антигените към които те са насочени. При пемфигус антителата реагират с гликопротеин с молекулно тегло 130 kDa, (дезмоглеин 3) и/или с гликопротеин с молекулна маса 160 kDa (дезмоглеин 1). При булозния пемфигоид антителата реагират с антигени с молекулни тегла 230 и 180 kDa, като вторият антиген е характерен за цикатризиращия пемфигоид.
През последните години в диагностиката на булозните дерматози все по-широко се използва високо чувствителният и специфичен метод Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA). При пемфигус чрез ELISA с помощта на рекомбинантни дезмоглеини 1 и 3 в серума на болните се установява наличието на съответни антитела. При булозния и цикатризиращия пемфигоид чрез ELISA с помощта на рекомбинантен BP180 се откриват антитела срещу BPAg2. При М. Duhring диагностично значение има откриването в серума на болните на антитела срещу тъканна трансглутаминаза.
Доц. Д-р Снежина Василева
Катедра по Дерматология и Венерология
Медицински Университет - София
